עד כמה קטלני נגיף הקורונה?

החודש פורסם מאמר של הרופא והאפידמיולוג ג'ון יואנידיס שמנסה להעריך את התשובה לשאלה שבכותרת: מהו שיעור האנשים שימותו מהנגיף לאחר שנדבקו בו? אולם נראה שיואנידיס, שפרסם בעבר מאמר שכותרתו "מדוע רוב ממצאי המחקרים המתפרסמים שגויים", שגה בעצמו

נעם לויתן

קרדיט: bodkins18

ככל שעובר הזמן מצטברים עוד נתונים על נגיף קורונה SARS-CoV-2 והמחלה לה הוא גורם, COVID-19. הנתונים האלה מובילים ברוב המקרים לתובנות חדשות, ובזכותן כבר היום יודעים לטפל טוב יותר בחולים ולמנוע הדבקות. עם זאת, יש אנשים שקבעו את עמדתם לגבי הנגיף עוד כשהגיע, ומתקשים לשנות את דעתם למרות המידע החדש המצטבר.

אחד הנתונים, שעדיין אי אפשר לדעת אותו לחלוטין, הוא שיעור התמותה מהנגיף. המדד לכך הוא "שיעור התמותה מהדבקה" (Infection Fatality Ratio, IFR), שמייצג את שיעור המתים מהמחלה מתוך כלל האנשים שנדבקו, המאובחנים והלא מאובחנים – כל אלו שלא נבדקו מסיבות שונות ולא התגלו. רוב ההערכות הקיימות כרגע, שרחוקות מלהיות מושלמות, הן ששיעור התמותה מהדבקה ב-SARS-CoV-2 נע סביב 1-0.5 אחוז מהנדבקים, ומתכנס לסביבות 0.68 אחוז: מוות של כשבעה אנשים מכל 1,000 נדבקים. עם זאת, שיעור התמותה משתנה מאוכלוסייה לאוכלוסייה וממדינה למדינה. הוא גם מושפע מגיל המודבקים: קרוב לאפס בצעירים ומזנק ככל שעולה הגיל.

ב-14 באוקטובר פורסם בכתב עת מדעי בהוצאת ארגון הבריאות העולמי (WHO) מאמר של ג'ון יואנידיס (Ioannidis) שבו הוא העריך שטווח שיעורי התמותה מההדבקה של COVID-19 הוא בין 0 אחוז ל-1.54 אחוזים, ושה-IFR החציוני של COVID-19 הוא 0.27 אחוז. הוא גם טען שה-IFR המחושבים במאמר שלו נמוכים יותר מהערכות שנעשו בשלבים מוקדמים יותר של המגפה. טענה קצת מוזרה בהתחשב בכך שיואנידיס עצמו פרסם בסוף אפריל הערכה שה-IFR במחוז סנטה קלרה עומד על 0.17 אחוז (במחקר גרוע ביותר עם בעיות אתיות ומתודולוגיות רבות). כמו כן, כבר בחודשים הראשונים למגפה, בפברואר 2020, פרסם ארגון הבריאות העולמי על פי מודלים שונים הערכה שה-IFR של המחלה החדשה נע בין 0.3 אחוז ל-1 אחוז.

אגב, בניגוד לטענה שנתקלתי בה ברשת, אף שכתב העת הוא בהוצאת ארגון הבריאות העולמי המאמר לא של הארגון ולא מייצג את עמדתו, כפי שמאמר שמפורסם באחד מכתבי העת הרבים של הוצאת אוקספורד לא מייצג את עמדת האוניברסיטה ואינו פרסום שלה. ארגון הבריאות העולמי מדגיש שמדובר בכתב עת מדעי שהארגון מוציא לאור, ושהמפורסם בו הוא באחריות המחברים בלבד ואינו מייצג את מדיניות הארגון בשום צורה.

המאמר של יואנידיס פורסם לראשונה במאי כטיוטה באתר medRxiv, שמפורסמים בו מאמרים במדעי הבריאות טרם הפרסום בכתבי עת מדעיים ולפני שעברו ביקורת עמיתים רשמית. עמיתים שונים מצאו בעיות רבות בטיוטה, שחלקן תוקנו בטיוטות מאוחרות יותר. אולם, חלק גדול מהן לא תוקן ומצא את דרכו גם לגרסה הסופית של המאמר. אחד העמיתים, האפידמיולוג גדעון מאירוביץ-כץ (Meyerowitz-Katz), מאוניברסיטת וולונגונג, פרסם בטוויטר ביקורת על המאמר שהופצה על ידי מומחים רבים. הוא אישר לי להשתמש בה כאן.

העברת ביקורת לאחר הפרסום על ידי עמיתים, בטוויטר וברשתות חברתיות אחרות, היא דרך מקובלת ויעילה המובילה לעתים לתיקון שגיאות, פרסום הבהרות, ובאופן כללי למדע טוב יותר – וגם מאפשרת לציבור שאינו קורא את המגזינים המדעיים להיחשף לחילוקי דעות בריאים בין מדענים, ולפן של העבודה המדעית שאינו מוצג בדרך כלל לציבור הרחב.

מדוע רוב ממצאי מחקר הקורונה של יואנידיס שגויים

במאמרו סקר יואנידיס 61 מחקרים ושמונה פרסומים ממשלתיים מרחבי העולם, שנועדו להעריך את שיעור החשיפה של אוכלוסיות שונות לנגיף הקורונה באמצעות סקרים סרולוגיים, כלומר בדיקת נוכחות נוגדנים נגד SARS-CoV-2 בדגימות דם כדי לגלות אם הנבדקים נדבקו בו בעבר. הערכות אלו, בשילוב עם נתונים על מספר האנשים שמתו מקורונה בכל אזור, אפשרו לו לחשב את שיעור התמותה מהדבקה בכל אזור, וכן למצוא IFR חציוני.

אולם הסקירה לא נעשתה בכלים מדעיים מקובלים והמתודולוגיה שלה הייתה בעייתית. היא כללה מחקרים שלא מייצגים את שיעור הנדבקים באוכלוסייה, לא פסלה מחקרים מאיכות ירודה ואף נתנה להם משקל זהה למחקרים איכותיים, השתמשה ב"תיקונים" מתמטיים שהקטינו את ה-IFR המחושב ועוד. אפשר היה להימנע מחלק מבעיות אלו אם החוקר היה נצמד ל-PRISMA, קווים מנחים שנועדו לעזור בסקירת מחקרים באופן שיטתי תוך דיווח הוגן, שקוף ומלא של התוצאות. מאירוביץ-כץ מציין בצדק שמוזר שיואנידיס בחר להתעלם מ-PRISMA, בהתחשב בכך שהוא היה שותף לניסוח הקווים המנחים.

כתוצאה מהתעלמות מכוונת זו מהקווים המנחים נכללו בסקירה סקרים סרולוגיים באיכות נמוכה, וככל שסקר פחות טוב הוא נוטה להעריך כמות נדבקים גדולה יותר באוכלוסייה, כלומר מגדיל את המכנה שלפיו מחשבים את ה-IFR, ובהתאם מתקבל שיעור תמותה מהדבקה נמוך באופן מלאכותי. אחת הסיבות להערכת יתר של מספר האנשים המודבקים בסקרים אלו היא התעלמות מטווח השגיאה של בדיקות הנוגדנים שבהן השתמשו בהם. אם כן מתחשבים בשגיאות האפשריות, מתברר לעתים, במקרה הכי גרוע, שאפשר לומר שלא מצאו בסקרים אף אדם אחד שנדבק בנגיף. כלומר, אי אפשר להסיק מסקרים אלו את שיעור האנשים שנדבקו בנגיף ולכן הם לא מתאימים לסקירה כמו זו שפורסמה.

סקר מסוג זה, שכלול במחקר, הוא הסקר הסרולוגי הראשון שערך משרד הבריאות כדי להעריך כמה ישראלים כבר נדבקו בקורונה. על פי רשימת המקורות במאמר של יואנידיס, תוצאות הסקר הישראלי נלקחו לסקירה לא מתוך פרסום רשמי כלשהו אלא מתוך כתבה בג'רוזלם פוסט, צעד יותר דופן באקדמיה שלרוב לא נחשב מקצועי במיוחד.

שגיאות אחרות במאמר מגדילות גם הן באופן מלאכותי את מספר האנשים שנראה שנדבקו בנגיף. לדוגמה, אחד המחקרים בדק נוכחות נוגדנים לקורונה בקרב תורמי דם ברוד איילנד שבארצות הברית. על פי המחקר רק 0.6 אחוז מהתורמים נדבקו ב-SARS-CoV-2 בעבר, אך אצל יואנידיס שיעור זה גדל ל-3.9 אחוזים. מאיפה הגיע שיעור גבוה זה?

אחת מערכות בדיקת הנוגדנים שבה השתמשו בסקר הסרולוגי ברוד איילנד אכן זיהתה כביכול נוגדנים לנגיף ב-3.9 אחוזים מהדגימות שנבדקו, אולם כפי שעורכי הסקר מסבירים בפירוט במאמר, הבדיקה לא מהימנה ומוצאת נוגדנים שלאו דווקא קשורים לתגובה חיסונית ספציפית לנגיף קורונה. הם אף מזהירים במפורש ששימוש בערכה זו עלול לגרום להערכת יתר של עד פי חמישה במספר הנדבקים. לכן, השיעור שהיה צריך להשתמש בו בסקירה הוא 0.6 אחוז.

גם ללא התעלמות זו של יואנידיס מתוצאות המחקר ברוד איילנד ומאזהרת החוקרים, כלל לא בטוח שאפשר להשתמש בו כדי להעריך את שיעור המודבקים באוכלוסייה. תורמי דם לא מייצגים את המצב של כלל האוכלוסייה: הם לרוב צעירים, ולא סתם צעירים אלא כאלה שמוכנים לצאת בשמחה לתרום דם במהלך מגפה עולמית. קיים סיכוי לא רע שהם בסיכון מוגבר להידבק בנגיף לעומת אדם זהיר יותר. אכן, כשמשווים סקרים סרולוגיים שנערכו על תורמי דם לעומת על אנשים שכן מייצגים את האוכלוסייה הכללית, מגלים ששיעור גדול יותר של תורמי דם נדבק בנגיף. על פי סקר בדנמרק, לדוגמה, באפריל היו ל-1.9 אחוזים מתורמי הדם נוגדנים נגד קורונה, לעומת 1.1 אחוזים באוכלוסייה הכללית. באנגליה, נכון לתחילת יוני, "בריאות הציבור אנגליה" (PHE) – גוף של משרד הבריאות הבריטי – דיווח על שיעור הדבקה של 8.5 אחוזים על פי דגימות של תורמי דם. לעומת זאת מחקרים על מדגם מייצג של האוכלוסייה, כגון של המשרד הלאומי לסטטיסטיקה של בריטניה (ONS) או של אימפריאל קולג' לונדון, דיווחו על שיעור הדבקה של כ-5 אחוזים.

נוסף על מחקרים על תרומות דם, נכללו בסקירה עוד מחקרים שמתמקדים בקבוצות שלחלוטין לא מייצגות את האוכלוסייה הכללית. אחד מהם הוא מחקר על מטופלי דיאליזה, אף שהם נמצאים בסיכון מוגבר מאוד להידבק בנגיף. סקר סרולוגי בקרב מטופלי דיאליזה בבריטניה מצא שכ-36 אחוז מהם נדבקו בקורונה, הרבה יותר משיעור ההדבקה המוערך במדינה. סקר דומה בארצות הברית מצא ששיעור מטופלי הדיאליזה במדינת ניו יורק שפיתחו נוגדנים לנגיף הוא 34 אחוז, יותר מפי שניים מבאוכלוסייה הכללית שם. יואנידיס כלל גם מחקר שנעשה כולו על עובדים של חברה אחת (Infraserv Höchst) בעיר אחת, מחקר שקשה לטעון שמייצג משהו.

בחירות נוספות שאולי הטו את הערכת שיעור התמותה מהדבקה כלפי מטה הן התעלמות, מסיבה לא ברורה, ממחקרים מסוימים, כגון מחקר שנעשה בעיר באיטליה והראה שקרוב ל-23 אחוז מתושביה נדבקו בנגיף, ושלפיו אפשר להעריך שה-IFR בעיר עומד על לפחות 4 אחוזים. כמו כן, מחקרים רבים שכן נכללו בסקירה מגיעים ממדינות שיש בהן דיווח חסר גדול (בחלקן מכוון) של מקרי מוות מקורונה. מקרי מוות לא ידועים לא נכללים, כמובן, במונה המשמש בחישוב ה-IFR ולכן מובילים להערכה נמוכה באופן מלאכותי של שיעור התמותה מהדבקה. יש עוד בעיות ושגיאות רבות בסקירה, אך אעצור כאן.

מה שיעור התמותה מהדבקה?

מאירוביץ-כץ עבר על המחקרים שבסקירה, הוציא מתוכם – על פי קווי המנחה המוסכמים של PRISMA – מחקרים גרועים עם הטיות ברורות ועם מידע חסר ולא מייצג, וחישב מחדש את ה-IFR החציוני, כפי שעשה יואנידיס אבל רק מהמחקרים שעמדו בקריטריונים. הוא הגיע לשיעור תמותה מהדבקה של 0.5 אחוז, פי שניים מזה שחושב בסקירה המקורית והמוטה.

בסקירה שיטתית ושקלול של כמה מחקרים (מטא-אנליזה) שמאירוביץ-כץ פרסם לאחרונה עם ליאה מרון (Merone), מומחית לבריאות הציבור מאוניברסיטת ג'יימס קוּק, הם העריכו ששיעור התמותה מהדבקה בנגיף הוא 0.68 אחוז (או 0.79 אם מקשיבים לטענה של יואנידיס שנכון יותר להשתמש בחציון). שיעור זה שונה באזורים שונים ונע בין 0.17 אחוז ל-1.7 אחוזים, קצת יותר מהערכה המקסימלית של יואנידיס.

אולם, אין IFR אחד לנגיף. המחקר של יואנידיס אמנם שגוי ופגום, וכולל אפילו את האפשרות שהנגיף לא הורג כלל (IFR של 0, נו באמת), אך גם אם הדרך שגויה בכל זאת סביר מאוד שאפשר למצוא אזורים בעולם שבהם התוצאה החציונית הסופית שהגיע אליה נכונה, מאחר ששיעור התמותה מהדבקה מושפע מגורמים שונים ומשתנה בתנאים שונים. מצב בתי החולים ויעילות הטיפול, שגדלה ככל שלומדים להכיר את הנגיף יותר, הם חלק מגורמים אלה, והגורם בעל ההשפעה הגדולה ביותר הוא גיל הנדבקים. ילדים קטנים ומתבגרים כמעט ולא מתים מ-COVID-19 אך שיעור התמותה עולה מאוד עם הגיל: 0.4 אחוז מהמבוגרים בגיל 55, 4.6 אחוזים בגיל 75 ו-15 אחוז בגיל 85 שידבקו בקורונה ימותו.

אפשר לראות דוגמה להשפעה הגדולה של הגיל על התמותה כשמשווים את ה-IFR בקטר, שלפי הערכות מסוימות הוא 0.01 אחוז, לשיעור בספרד, שמוערך ב-1.15 אחוז. על פניו ההבדל נראה גדול, אך כמעט כולו מוסבר על ידי ההבדל בהרכב האוכלוסייה המודבקת. בקטר יותר מחצי מההדבקות ב-SARS-CoV-2 התרחשו בקרב האוכלוסייה הגדולה של עובדים זרים שם, שהם אנשים מתחת לגיל 40 וסיכון התמותה שלהם נמוך. לעומת זאת בספרד נדבקה אוכלוסייה מגוונת יותר, הכוללת הרבה יותר קשישים. בישראל, שהיא מדינה עם אוכלוסייה צעירה שבינתיים מצליחה יחסית להגן על קשישים מפני הדבקה, ה-IFR לעת עתה הוא ככל הנראה בסביבות 0.3 אחוז (אולי אפילו 0.27 אחוז…), אם כי יתכן ששיעור זה מוטה מכיוון שעוד אין בארץ נתונים מסקרים סרולוגיים מייצגים ואיכותיים.

חשוב לזכור שהערכות אלו של שיעור התמותה מהדבקה מייצגות את הסיכון של אדם ממוצע – מאוכלוסייה ספציפית ובתנאים ספציפיים – למות מקורונה. לפרטים שונים רמת הסיכון שונה בהתאם למצב האישי: מחלות רקע, גיל, גישה לטיפול ועוד. אבל, מוות הוא מוות, גם אם הסיכון הממוצע נמוך. אחרי הכל במקרים נדירים אפילו אנשים צעירים מאוד עלולים למות מהמחלה.

מוות זה לא הכל בחיים

הערכה נכונה ולא מוטה של שיעור התמותה מהדבקה חיונית כדי לאפשר לממשלות ולאזרחים להגיב בצורה מתאימה לאיום אותו מייצג הנגיף. אם ה-IFR מוטה כלפי מטה באופן מלאכותי, המחלה עלולה להיחשב בטעות למחלה קלה ויתכן שהממשלה תבחר לא לפעול נגדה עד שיהיה מאוחר מדי, או שהאזרחים יזלזלו בה ויסכנו אחרים או את עצמם ללא יודעין. לעומת זאת, הערכת יתר שגויה של ה-IFR עלולה לגרום לתגובת יתר, שתוביל לבזבוז משאבים ולבחירה מהירה מדי בדרכי התמודדות קשות כגון סגר.

עם זאת, שיעור התמותה מהדבקה הוא רק מדד אחד. זה מדד חשוב, שיכול לספק הערכה של אחוז המתים הצפוי מסך הנדבקים בנגיף, אך הוא לאו דווקא עונה על השאלה עד כמה מסוכנת המחלה, בין היתר מאחר שה-IFR בזמן מסוים ובאזור מסוים לא בהכרח מייצג את ה-IFR העתידי או באזור אחר.

ידיעת שיעור התמותה מהדבקה לא מאפשרת בפני עצמה להעריך כמה אנשים ימותו ממחלה, לשם כך צריך גם לדעת עד כמה המחלה מידבקת – מה מקדם ההדבקה שלה ("מספר ההתרבות", R). זה מספר האנשים הממוצע שאדם מודבק אחד ידביק באוכלוסייה, והוא יכול להשתנות לרעה או לטובה בעקבות שינויי התנהגות (הימנעות ממפגשים מול הליכה למסיבות, התחסנות ועוד).

לדוגמה, במחלה שה-R שלה הוא 2, כל מודבק ידביק בממוצע שני אנשים נוספים, כך שהמקרה הראשון של המחלה ידביק 2 אנשים, הם ידביקו 4, הם בתורם ידביקו 8 וכן הלאה. לאחר עשרה מחזורי הדבקה כאלו יהיו 2047 מודבקים. אם למשל ה-IFR של אותה מחלה הוא 0.1 אחוז, שניים מהמודבקים האלו ימותו. לעומת זאת, מחלה עם IFR זהה אך עם מקדם הדבקה של 3 תדביק לאחר עשרה מחזורי הדבקה 88,573 אנשים, שמתוכם ימותו 88. פי 44 ממספר המתים במחלה הראשונה, עבור אותו מספר מחזורי הדבקה ואותו IFR.

מוות מהמחלה אינו התוצאה היחידה שצריך לחשוש מפניה בעת מגפה. חלק מהמודבקים, אלה שימותו ואלה שלא, זקוקים לטיפול רפואי. במחלה שמתפשטת מהר מספר החולים הגבוה עלול להוביל לעומסים קשים על מערכת הבריאות, שיפגעו באיכות הטיפול הרפואי ועלולים להגדיל את ה-IFR וגם מקרי המוות מסיבות אחרות. במקרה של COVID-19 חולים המגיעים לאשפוז עלולים לשהות בו שבוע ויותר, ובכל הזמן הזה הם זקוקים לתשומת הלב של צוות מטפל מיומן וכן "תופסים" מקום בבית החולים. אפילו חולים "קלים" בקורונה, שלא זקוקים לאשפוז, עלולים להיות מושבתים לכמה ימים. נוסף על כך, אחוז לא ידוע מהמחלימים – כולל כאלו שהם צעירים ובריאים בדרך כלל – מפתחים מחלה מתמשכת, long Covid, שעלולה להימשך שבועות או חודשים ושיש לה מגוון תסמינים. הנפוצים ביותר הם עייפות כרונית, כאבי שרירים ובעיות ריכוז, תסמינים אחרים כוללים בין היתר קשיי נשימה, שיעול ותופעות אחרות הקשורות לנזק ללב ולריאות.

התמקדות רק במדד אחד, כגון IFR, היא מטעה. כדי להחליט כיצד להתמודד עם המגפה צריך לשקלל את כל הגורמים: תמותה, מקדם ההדבקה, תחלואה, זמן החלמה ועוד, ואת חלקם אפשר להעריך סופית רק בסיום המגפה. מכל מקום, בכוחנו להשפיע על רוב גורמים אלה. אם נזלזל בנגיף ונאפשר לו להתפשט באוכלוסייה העומס על בתי החולים יגבר, אוכלוסיות בסיכון ידבקו ויותר אנשים יחלו, יסבלו וימותו – כפי שקרה בכמה מקומות בעולם. לעומת זאת אם נשמור על ריחוק פיזי, נישאר בבית כשאנחנו חולים, נעטה מסיכות במקומות סגורים או צפופים, נדאג לאוורר חללים סגורים ונקפיד על היגיינה, נגרום לצמצום ההדבקות באוכלוסייה וכך נגן עלינו, על משפחתנו, על חברינו ועל אוכלוסיות הנמצאות בסיכון מוגבר.

ובזמן שנשמור על עצמנו ועל הסובבים אותנו נקווה שממשלת ישראל תבין שהאחריות לטיפול במגפה היא גם שלה, ותדאג לבריאות הציבור והמשק. התמודדות מוצלחת עם SARS-CoV-2 היא קריטית במיוחד במצב הנוכחי, שבו מונחים על כף המאזניים לא רק בריאות אזרחי ישראל, אלא גם הכלכלה הישראלית, מערכת החינוך ועתידם של ילדי ישראל, ומצבה של מערכת הבריאות המקומית ועתידה.


חלק מהרשומה לעיל מבוסס על ביקורת שפרסם Gideon Meyerowitz-Katz בטוויטר ב-15 באוקטובר 2020. השימוש בציוצים באישורו של מאירוביץ-כץ.

תודה לקולו אור על העזרה.

למידע נוסף

מאמרים נבחרים:

Ioannidis, J. P. A. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bull. World Health Organ. (2020). ID: BLT.20.265892 (Online first)

Meyerowitz-Katz, G. & Merone, L. A systematic review and meta-analysis of published research data on COVID-19 infection-fatality ratesInt. J. Infect. Dis. (2020). doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.1464

Levin, A. T. et al. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: Systematic review, meta-analysis, and public policy implications. medRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.07.23.20160895

השרשור של האפידמיולוג גדעון מאירוביץ-כץ (Meyerowitz-Katz) בטוויטר

ארגון הבריאות העולמי על הערכת התמותה מ-COVID-19

נעם לויתן, מגפת הקורונה: הסכנה של הסתמכות על חסינות העדר, באתר "מכון דוידסון לחינוך מדעי"

הזינו את כתובת המייל שלכם כדי לקבל עדכונים על רשומות חדשות ישירות לתיבה.

תגים: , , , ,

%d בלוגרים אהבו את זה: