"החיים קיימים – לכן חייב להיות מנגנון לתיקון DNA"

פרס נובל לכימיה לשנת 2015 יוענק מחר לשלושה חוקרים שגילו שלושה מנגנונים לתיקון DNA

יונת אשחר ונעם לויתן | גליליאו

תיקון DNA. איור: courtesy of Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine in St. Louis., Public Domain.

DNA הוא הבסיס לחיים על פני כדור הארץ. מחיידק ועד תנין, מכלנית ועד שֶׁנַּבּוּב – כל היצורים החיים מאחסנים בתאיהם רשימות מפורטות המכתיבות את החלבונים המיוצרים באותם תאים, ולכן גם את צורתם ותפקודם של תאים אלו. רשימות אלו עשויות DNA. כשביצית מופרית על ידי זרעון, ה-DNA המשותף שלהם הוא שמכתיב את התפתחות העובּר, האם הוא יהיה זכר או נקבה, את צבע העיניים שלו ועוד ועוד. גם כבוגרים, DNA נמצא כמעט בכל תא בגופנו וממשיך לדאוג שכל תא ותא יבצע את תפקידו כראוי.

DNA הוא מולקולה ארוכה המורכבת משני גדילים, שכל אחד מהם הוא שרשרת של ארבעה בסיסים (נוקלאוטידים) – תימין, אדנין, גואנין וציטוזין. הגדילים מלופפים בצורת "הסליל הכפול" המפורסם, כאשר מול תימין בגדיל אחד תמיד יהיה אדנין בגדיל השני, ומול ציטוזין – גואנין. הרצף המדויק של ארבעה בסיסים אלו – "אותיות" ה-DNA – לאורך הגדיל הוא שקובע איזה חלבון ייווצר. כאשר ה-DNA נפגע, נוצרות מוטציות – שינויים ברצף ה-DNA. מוטציות הן החומר שעליו עובדת האבולוציה: בלעדיהן החיים על כדור הארץ לא היו יכולים לעבור את השלב הפשוט ביותר, ולא היה נוצר המגוון העצום של החיים כיום. עם זאת רק מוטציות מעטות הן מועילות. כאשר ישנה מוטציה חמורה ב-DNA של זרעון או של ביצית, העובר עלול שלא להתפתח כראוי. מוטציות עלולות להתרחש גם במהלך חלוקת תאים של בני אדם בוגרים, הכוללת העתקה של כל מולקולות ה-DNA, או בגלל מגוון גורמים, כמו קרינת השמש, חשיפה לזיהום אוויר, ועוד. אם המוטציות מתרחשות באזורים מסויימים של ה-DNA, האחראים לייצור חלבונים ששומרים שהתא יתחלק רק בזמן שבו הוא אמור לעשות זאת, התא מתחיל להתחלק שלא בזמן הנכון וממשיך להתחלק שוב ושוב. לתאים כאלו אנו קוראים תאים סרטניים.

מכאן ברור ששינויים במולקולות ה-DNA עלולים להיות מזיקים מאוד, ואם קצב המוטציות היה גבוה, החיים על פני כדור הארץ, כפי שאנו מכירים אותם, לא היו יכולים להתקיים. בשנות ה-60 של המאה ה-20 הקונצנזוס המדעי היה שמולקולת ה-DNA היא מולקולה יציבה מאוד, שאינה מתפרקת בקלות וכי שינויים אקראיים נוצרים בה רק לעתים רחוקות (למזלנו). אולם התאוריה הזו נשמעה חשודה במקצת לתומס לינדאל (Lindahl), אחד מחתני פרס נובל לכימיה לשנה זו. לינדאל, שבדי במוצאו, עבד באותן שנים באוניברסיטת פרינסטון שבארצות הברית. המחקר שלו עסק ב-RNA – מולקולה דומה מאוד ל-DNA, אם כי לא זהה לה. RNA פחות יציב מ-DNA בלשון המעטה. במהלך המחקר, ניסה לינדאל לחמם את מולקולות ה-RNA, מה שהוביל כמעט מיד להתפרקותן. איך יכול להיות ששתי המולקולות דומות כל כך, אולם אחת מהן יציבה מאוד, והשנייה לא יציבה בכלל?

כשחזר לשבדיה, הוא ערך כמה ניסויים שהראו שגם ה-DNA, אם מוציאים אותו מהסביבה המגוננת של התא, עובר מוטציות ואף מתפרק. לפי חישוביו, ה-DNA בתאינו היה צריך לפתח אלפי מוטציות מזיקות מדי יום בתא – אך אם זה היה אכן קורה, בני אדם (ובעלי חיים אחרים) לא היו מסוגלים להתקיים. איך אפשר להסביר זאת? לינדאל הגיע למסקנה הבאה: כיוון שאנחנו קיימים, ה-DNA הוא בהכרח בר תיקון. כלומר, הוא שיער שבתאים ישנו מנגנון שמתקן את הנזקים ל-DNA, לפני שהם משפיעים על התא. תובנה זו פתחה את הדלת לתחום מחקר שלם: מנגנוני התיקון של ה-DNA.

לינדאל לא הסתפק בתובנה. בשנות ה-80 הוא עבר לאנגליה והמשיך במחקריו במכון לחקר הסרטן בלונדון, שם גילה את המנגנון הראשון לתיקון DNA: תיקון קטיעת בסיס (base excision repair). מנגנון זה אחראי לתיקון סוג מסוים מאוד של מוטציות, שנגרם כאשר הבסיס ציטוזין נפגע. אם הבסיס הפגום נשאר בתוך מולקולת ה-DNA הדבר מוביל בחלוקת התא לטעות ברצף. לינדאל מצא את האנזימים שאחראים על הוצאת הבסיס הפגום ומאפשרים השלמה של הרצף עם בסיס ציטוזין חדש ותקין. כל המחקרים המוקדמים שלו נעשו על חיידקים, שהם בעלי DNA דומה לשלנו אלא שקל בהרבה לעבוד איתם. לאחר מכן, הוא הראה שאותו מנגנון שקיים בחיידקים מתקיים גם בתאים שלנו.

לינדאל הראה שמנגנוני תיקון אכן קיימים, אך לא פענח את מנגנון התיקון המרכזי של נזקים הנגרמים מגורמים סביבתיים, כגון קרינת UV. זו הייתה התגלית של הזוכה השני בנובל – עזיז סנג'ר (Sancar).

סנג'ר (מימין), מודריץ' ולינדאל זכו בפרס נובל לכימיה לשנת 2015. איורים: Ill. N. Elmehed. © Nobel Media AB 2015.

בשנות ה-70, סנג'ר עסק ברפואה בטורקיה מולדתו, אך המחקר הביוכימי משך אותו יותר. הוא הצטרף למעבדה באוניברסיטת טקסס בארצות הברית, וחקר כיצד חיידקים שנחשפו לקרינת UV מסוגלים לתקן את ה-DNA שלהם. מחקריו גילו את מנגנון התיקון על ידי הוצאת נוקלאוטידים (nucleotides excision repair). במנגנון זה לא מוחלף בסיס בודד, אלא מקטע שלם של ה-DNA שבו נמצאת המוטציה, והוא מוצא מתוך השרשרת ומוחלף במקטע תקין. כמו לינדאל, גם סנג'ר תיאר את המנגנון בחיידקים ומשם המשיך והראה שאותו מנגנון קיים גם בבני אדם. מנגנון זה מתקן לא רק נזקים של קרינת השמש, אלא גם כאלו הנגרמים מעשן סיגריות, קרינה רדיואקטיבית ובעצם כל דבר שמסווג כ"מסרטן" (או: מוטגנים). אנשים שבהם המנגנון הזה לא עובד כראוי צוברים מוטציות בקצב גבוה מאוד, במיוחד כאשר הם נחשפים לגורמים מסרטנים – חשיפה קצרה לשמש מספיקה כדי לגרום להם לסרטן העור.

הזוכה השלישי בפרס, פול מודריץ' (Modrich), תיאר מנגנון נוסף של תיקון נזקים: כאלו הנגרמים בזמן חלוקת התא. כאשר התא מתחלק, כל ה-DNA שבו מוכפל. כיוון שכל מולקולת DNA מורכבת משני גדילים, ההכפלה נעשית על ידי הפרדה בין הגדילים והרכבה של גדיל משלים חדש על כל אחד מהם – כך נוצרות שתי מולקולות DNA מאחת. הכלל של "מול ציטוזין תמיד יהיה גואנין, ומול אדנין תמיד תימין" מבטיח שהגדילים החדשים יהיו בעלי אותו רצף בסיסים כמו במולקולת ה-DNA המקורית. כלומר, זו התאוריה. החיים הם עניין מבולגן ורועש, ומדי פעם האנזימים האחראים על בניית הגדילים החדשים מכניסים תימין מול גואנין דווקא, או אדנין מול ציטוזין.

מודריץ' גדל בניו מקסיקו שארצות הברית. בהיותו בן 17, הוא רצה ללמוד מדע אבל לא היה ברור לו במה להתמחות. השנה הייתה 1963, חודשים ספורים לאחר שווטסון וקריק קיבלו פרס נובל (1962) על פענוח מבנה הסליל הכפול, והמילה DNA נישאה בפי כל. אביו של מודריץ', מורה לביולוגיה, אמר לבנו שה-DNA הזה נשמע כמו משהו ששווה ללמוד. מודריץ' הלך ללמוד גנטיקה. כמו שותפיו לפרס, הוא התחיל בעבודה עם חיידקים ועבר לתאים אנושיים. הוא תיאר את המנגנון של תיקון זיווג שגוי (mismatch repair) – האנזימים המזהים ב-DNA זוגות לא נכונים של בסיסים ומתקנים אותם. זהו מנגנון יעיל מאוד: מתוך 1,000 זיווגים שגויים, הוא מתקן 999. כמו המנגנונים האחרים, גם הוא מגן עלינו ממוטציות שעלולות לגרום סרטן: אנשים שבהם המנגנון הזה פגום נוטים לחלות בסרטן המעי.

שלושת המנגנונים – ומנגנוני תיקון נוספים שהתגלו מאז – מונְעים מה-DNA שלנו להתמלא במוטציות ולהפוך את ההוראות הטמונות בו לרצף אותיות חסר פשר. המחקר שחשף את סודותיהם של מנגנונים אלו היה מחקר בסיסי, אך הידע שנצבר מאפשר לחוקרים שבאו לאחר הגילוי לפתח יישומים מעשיים. בתאי סרטן רבים ישנן מוטציות באנזימים של מנגנוני התיקון – מה שגורם למוטציות רבות נוספות. מוטציות אלו מאפשרות לתאים הסרטניים לפתח עמידות לכימותרפיה, אבל יותר מדי מוטציות יגרמו להם להפסיק לתפקד ולמות. מחקרים חדשים מנסים לנצל תכונה זו כדי לפתח תרופות לסרטן: הן עובדות על ידי שיתוק של מנגנוני התיקון שעדיין פעילים בתאי הסרטן, כדי לגרום להצטברות מוטציות שיהרגו את התאים.

כאשר לינדאל, סנג'ר ומולדריץ' החלו את מחקרם, הם לא עשו זאת כדי למצוא תרופה לסרטן – הם עשו זאת כי השאלה "איך ה-DNA נשאר יציב כל כך" עוררה את סקרנותם, או כי רצו לדעת איך חיידקים שורדים קרינת UV. אך בלי המחקרים שלהם, המחקרים היישומיים מעולם לא היו נערכים. כפי שאמר מולדריץ': "זו הסיבה שמחקר מבוסס סקרנות הוא כה חשוב. אתה לעולם לא יודע לאן הוא יוביל… וגם קצת מזל לא מזיק".

למידע נוסף

על שלושת הזוכים באתר של פרס נובל [PDF].

המאמרים המקוריים:

המאמר המקורי התפרסם במגזין גליליאו גיליון 206, נובמבר 2015