סודות השליטה העילית: מקרה ראשון של החלמה ספונטנית מ-HIV

מחקר חדש באנשים החיים עם HIV ומתגברים עליו ללא צורך בטיפול, מצא שהנגיף קבור בתאיהם באזורים "כבויים" שמונעים ממנו להתרבות ולהזיק. נראה שאחת מאותם אנשים אף נרפאה ספונטנית מהנגיף

נעם לויתן

תאי T מודבקים (מסומנים בכחול וירוק) בנגיפי HIV ולא מודבקים (חום וסגול). איור לפי צילום במיקרוסקופ אלקטרונים סורק: Donald Bliss (NLM), Sriram Subramaniam (NCI), Public Domain.

ב-1992 גילתה לורין וילנברג (Willenberg), כיום בת 66, שנדבקה ב-HIV, הנגיף הגורם לאיידס. היא לא נטלה תרופות נגד הנגיף, ולמרות זאת מעולם לא פיתחה תסמינים ונותרה בריאה לחלוטין. מאז ועד היום השתתפה וילנברג במחקרים רבים שניסו לחשוף כיצד היא, ואנשים נדירים אחרים עם כח על דומה לשלה, מצליחים לדכא את הנגיף במשך שנים רבות ובלי טיפול. המחקר האחרון שהתמקד באנשים בעלי "שליטה עילית" אלה, שהתפרסם ביום רביעי בכתב העת המדעי Nature, מצא שהנגיף קבור בתאיהם באופן שמונע ממנו להשתכפל ולגרום לנזק. בנוסף התגלה שככל הנראה וילנברג היא האדם הראשון בעולם שהחלים באופן טבעי מ-HIV, ספונטנית וללא כל טיפול או עזרה חיצונית.

נגיף ה-HIV תוקף תאים של מערכת החיסון הקרויים תאי T מסייעים. לאחר שהוא חודר לתאים עותק של החומר הגנטי שלו משתלב בגֵנוֹם שלהם, ועל פיו נוצרים נגיפים חדשים. נגיפים אלו מגיחים מהתא המאכסן, מדביקים תאי T נוספים ולבסוף גורמים למותם. כאשר רוב תאי ה-T המסייעים מושמדים מערכת החיסון קורסת ומופיעה תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS, איידס), החושפת את הגוף למחלות זיהומיות ולגידולים סרטניים.

כדי להימנע מהתפרצות איידס אנשים החיוביים ל-HIV נוטלים תרופות נגד הנגיף שמונעות ממנו להתרבות. אולם התרופות לא מסוגלות לרפא את המודבקים, מאחר שהנגיף משולב ב-DNA של תאיהם ומסתתר בחלק מהתאים במצב "רדום", שחסין בפני טיפול תרופתי. עם הפסקת נטילת התרופות, אפילו לאחר עשרות שנים של שימוש בהן, הנגיפים הרדומים מתעוררים וגורמים ליצירת נגיפים חדשים ולהדבקה מחודשת. הם משמשים כמעין מאגר המונע אפשרות לריפוי HIV, ושבגללו אנשים החיים עם הנגיף חייבים להתמיד בטיפול לאורך כל חייהם.

עם זאת, מבין כ-38 מיליון איש החיים עם HIV בעולם פחות מחצי אחוז מתגברים על הנגיף ללא צורך בטיפול. הוא נותר חבוי בגופם של אותם בעלי שליטה עילית, אך אי אפשר לזהות אותו בדמם בבדיקות רגילות, והם לא יפתחו איידס.

כדי לנסות לגלות כיצד בעלי השליטה העילית מצליחים לדכא את הנגיף שו יו (Yu) ממכון רגון – מיזם משותף של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH), של המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) ושל הרווארד – ועמיתיה גייסו למחקר החדש את וילנברג ועוד 63 אנשים כמוה, וכן 41 אנשים "רגילים" החיוביים ל-HIV ומטופלים בהצלחה נגד הנגיף. החוקרים השתמשו בשיטות חדשות לקביעת הרצף הגנטי של הנגיף המשולב ב-DNA של תאי המודבקים ולקביעת מיקומו בגנום. הם מצאו, כצפוי, שבאנשי השליטה העילית פחות תאים מודבקים בנגיף. אבל, להפתעת החוקרים, התאים המודבקים כן הכילו עותקים תקינים ושלמים של HIV, כלומר כאלו שיכולים באופן תאורטי להתעורר לחיים וליצור נגיפים חדשים.

וילנברג היא בעלת השליטה העילית היחידה שלא נמצא אפילו עותק תקין אחד של HIV ביותר מ-1.5 מיליארד תאי דמה שנבדקו. בדיקות נוספות שהתמקדו בתאי T מסייעים שבודדו מדמה לא גילו עותקים תקינים של הנגיף, אלא רק שרידים פגומים שמראים שנדבקה בנגיף בעבר. בבדיקת דגימות שנלקחו מהחלחולת (רקטום) והמעי העקוֹם (אילאום) שלה, שגם בהם נגיפי HIV עלולים להסתתר, לא נמצא כל זכר לנגיפים. אלא אם הנגיף מסתתר עמוק בגופה, ברקמות שלא נבדקו כגון מוחה, נראה שווילנברג היא המקרה הראשון של החלמה ספונטנית מ-HIV. קדמו לה שני אנשים שנרפאו מהנגיף – טימותי ריי בראון (Ray Brown), הידוע בכינוי "המטופל מברלין", ואדם קסטייחו (Castillejo), "המטופל מלונדון" – אך אצלם זה קרה בעקבות טיפול פולשני, קשה ומסוכן: השתלת מח עצם מתורם בעל מוטציה המונעת מ-HIV להדביק את תאי מערכת החיסון.

בשליטה מתמדת

באנשי השליטה העילית האחרים, שבתאיהם עוד אפשר למצוא עותקים תקינים של HIV, הנגיף בכל זאת נותר רדום. החוקרים התמקדו בתאיהם של 11 מאנשים אלה וגילו שעותקי הנגיף ממוקמים באזורים לא פעילים ב-DNA של התאים המאכסנים. אלה אזורים שחומר גנטי שנמצא בהם – ולא משנה אם מקורו באדם או בנגיף – נותר "כבוי", ולכן עותקי הנגיף שם לא יכולים לשמש ליצירת נגיפים חדשים. לעומת זאת, באנשים רגילים הנגיף כמעט תמיד משתלב סמוך לאזורים "פעילים": הגנים. גנים הם חלקים ב-DNA שעל פיהם מיוצרים חלבוני התא, השתלבות סמוך להם או בתוכם מאפשרת לנגיף לנצל את מנגנוני התא המפעילים אותם ולהתרבות.

עם זאת, כשהחוקרים הדביקו ב-HIV תאי T מסייעים שנלקחו מאנשי השליטה העילית ומאנשים ללא כוחות על, לא נמצא הבדל בין הקבוצות. בשתיהן עותקים של החומר הגנטי של הנגיף השתלבו בסמוך לאזורים "פעילים" בגנום התאים. כלומר, נראה שאין הבדל מהותי באופן ההדבקה של התאים השונים. יו ועמיתיה משערים שההבדלים בין הקבוצות קשורים דווקא לתגובה החזקה של מערכת החיסון של אנשי השליטה העילית נגד תאים המודבקים ב-HIV. תאי מערכת החיסון שלהם מזהים במהירות תאים שבהם הנגיף מתעורר מדי פעם לחיים, מאחר שהוא נמצא באזורים פעילים, ומשמידים אותם. לבסוף נותרים, בדרך של ברירה טבעית, רק תאים שבהם הנגיף כלוא בחלקים כבויים של הגנום או שאין בהם עותקים שלמים ותקינים של HIV.

אם יתברר שאכן מערכת החיסון של בעלי השליטה העילית היא המובילה לכך שנגיף ה-HIV נותר קבור וכבוי בתאי גופם גם בלי טיפול תרופתי, יתכן שאפשר יהיה לפתח טיפולים שיעניקו יכולת זו גם לאנשים רגילים החיים עם HIV. טיפולים עתידיים כגון חיסון ש"יכוון" את מערכת החיסון של חיוביים ל-HIV כך שתזהה תאים כאלו, או שימוש בתאי מערכת חיסון שהונדסו לתקיפת תאים שבהם הנגיף התעורר לחיים, יוכלו לאפשר לחיוביים ל-HIV להפסיק עם הטיפול התרופתי וכך להימנע מתופעות הלוואי שלו. טיפולים כאלו יהפכו אותם לבעלי שליטה עילית וירפאו אותם למעשה מהנגיף (functional cure), גם אם בניגוד למה שאולי קרה לווילנברג הם לא ירפאו אותם לחלוטין מ-HIV.

למידע נוסף

המאמר המקורי:

Jiang, C., Lian, X., Gao, C. et al. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature (2020). doi: 10.1038/s41586-020-2651-8

מאמר נלווה הסוקר את המחקר ב-Nature

הודעה לעיתונות על המחקר של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס

סרטון של מכון רגון על המחקר:

ברוס ד' ווקר, בריאות – סודות השליטה ב-HIV, "סיינטיפיק אמריקן ישראל" גיליון אוקטובר – נובמבר 2012

נעם לויתן, ההיסטוריה של HIV ומגפת האיידס, בבלוג "תיבת נעם – מחשבות ביולוגיות"

נעם לויתן ויונת אשחר, כוחות-על?, בבלוג "תיבת נעם – מחשבות ביולוגיות"