לעורר ולחסל

תרופה לטיפול בסרטן חושפת נגיפי HIV רדומים וכך מאפשרת טיפול נגדם

נעם לויתן ויונת אשחר | גליליאו

הסרט האדום מסמל את המאבק באיידס. מתוך ויקיפדיה.

נגיף ה-HIV הוא רֶטרוֹ-וירוס התוקף את תאי הדם הלבנים – תאי מערכת החיסון. ללא טיפול תרופתי יעיל, הנגיף גורם בסופו של דבר לקריסתה של מערכת החיסון ולהופעת תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS, איידס). רטרו-וירוסים, ש-HIV הוא הידוע מביניהם, הם נגיפים שבהם החומר התורשתי הוא RNA ושבמחזור החיים שלהם יש שלב הכרחי של השתלבות כ-DNA בגנום התא המאכסן, במקרה של HIV, תא מערכת החיסון. עותק ה-DNA נוצר באמצעות אנזים מיוחד (הקרוי reverse transcriptase). אנזים זה מוּעד לטעויות בעת פעולתו, ולכן מוטציות – שגיאות בעותק ה-DNA – מופיעות בתדירות גבוהה בקרב רטרו-וירוסים. המוטציות מגדילות את השונות של הנגיפים וכך מקשות על מערכת החיסון ועל תרופות להתמודד איתם. עותק ה-DNA, המשולב בגנום באמצעות האנזים אינטגראז, מכונה פְּרוֹ-וירוס, ועל פיו נוצרים העתקים חדשים של הנגיף. הנגיפים החדשים יוצאים מהתא המאכסן, תוך גרימת נזק המוביל במוקדם או במאוחר למות התא, מדביקים תאים אחרים ובסוף גורמים גם למותם של אלה. במקרה של HIV התאים שמתים כתוצאה מההדבקה בנגיף הם תאי הדם הלבנים. ולכן ללא טיפול חלה ירידה בכמות תאים אלה, מה שמחליש את מערכת החיסון וחושף את הגוף למחלות מדבקות שונות ולסרטן.

נגיף ה-HIV אינו רק תוקף את תאי מערכת החיסון – הוא גם מסוגל להסתתר בתוכם. כאשר הנגיף מדביק תאי דם לבנים מסוג תאי T עזר (CD4⁺) הנמצאים בשלב מנוחה, הקרויים תאי זיכרון, הוא משתלב בגנום שלהם כפרו-וירוס "רדום", שאינו מייצר נגיפים חדשים וחלבונים נגיפיים. בצורה זו הנגיף אמנם לא יכול לגרום לנזק, אך הוא גם נותר נסתר מפני מערכת החיסון וחסין בפני טיפול תרופתי.

כשהנגיפים הרדומים מתעוררים הם גורמים ליצירת נגיפים חדשים, וכך להדבקה מחודשת, ולכן משמשים כמאגר המונע אפשרות לריפוי הנגע. הטיפול הנוכחי נגד הנגיף, ה"קוקטייל" התרופתי לנשאי HIV, מצליח להאריך את חיי הנשאים כמעט לתוחלת החיים של כלל האוכלוסייה, אך בשל קיומם של הנגיפים הרדומים אינו מסוגלים לחסל את הנגיף. לפיכך, נשאי HIV חייבים לקחת את הטיפול כל חייהם, כל יום, דבר העלול לגרום לתופעות לוואי הכוללות פגיעה במערכות הגוף. נוסף על כך, טיפול מתמשך שכזה הוא נטל כלכלי במדינות המפותחות ועלול למנוע טיפול במדינות המתפתחות.

מציאת דרך לעורר את נגיפי ה-HIV הרדומים, כך שיהיו חשופים לטיפול, עשויה לאפשר הכחדה של הנגיפים באמצעות טיפול תרופתי לזמן מוגבל, כלומר – ריפוי של הנשא. קבוצת מדענים מארצות-הברית בראשות דייוויד מרגוליס (Margolis) מאוניברסיטת צפון קרוליינה, הראתה, במחקר שפורסם בכתב-העת Nature, כי אולי יש דרך לעשות זאת.

נגיפי HIV (מסומנים בירוק) יוצאים מתא דם לבן. מתוך ויקפדיה.

החוקרים הדגימו בעבר בתרבית תאי T כי התרופה ווֹרינוסטאט (vorinostat), המשמשת לטיפול בלימפומת עור של תאי T, מסוגלת לעורר את נגיפי ה-HIV ולהוציא אותם ממחבואם. התרופה מעכבת את פעילותו של אנזים הקיים בתאי גופנו – היסטון דה-אצטילאז (HDAC), אנזים המנוצל על ידי נגיפי ה-HIV ומאפשר להם להישאר במצב רדום. התרופה מוֹנעת את פעילות האנזים ובכך חושפת ומעוררת את הנגיפים.

פיתוח גישות חדשות

כדי לבדוק האם וורינוסטאט מסוגלת לפעול גם בבני אדם, ולא רק בתרבית תאים, החוקרים אספו תאי דם לבנים מ-16 נשאי HIV, בודדו מתוכם את תאי הזיכרון וטיפלו בתאים באמצעות התרופה. התאים של 11 מתוך 16 הנשאים הגיבו לטיפול והראו עלייה בפעילות הנגיף. מבין 11 נשאים אלה, שמונה הסכימו להשתתף בשלב הבא בניסוי.

מרגוליס ועמיתיו נתנו לשמונת המשתתפים מינון נמוך של וורינוסטאט, כדי לוודא שאינם רגישים לתרופה, ולאחר כמה שבועות נתנו להם מנה גבוהה יותר, כדי לבדוק את השפעתה על המצב הרדום של הנגיפים. לאחר שש שעות החוקרים הפיקו תאי זיכרון משמונת המטופלים וגילו כי רמת פעילות הנגיף בתאים גדלה בערך פי חמישה.

מחקר זה הוא התחלתי. הוא לא בדק, למשל, מה קורה לתאים שהנגיפים שהתחבאו בתוכם התעוררו, ולא עסק בשאלה האתית של טיפול בנשאי HIV, שאינם חולים או סובלים, בתרופה רעילה שלה תופעות לוואי לא קלות (ובעצם התהליך של הפעלת הנגיפים, בבחינת "לעורר את השֵד"). ואולם תוצאות המחקר מבטיחות, וסוללות את הדרך לפיתוח גישות חדשות ותרופות לטיפול ב-HIV, המבוססות על הפעלת הנגיפים הרדומים. ההשערה היא כי הנגיפים הפעילים יגרמו למות התא המודבק – ישירות על ידי הנגיפים או על ידי מערכת החיסון, בעוד הטיפול התרופתי הקיים ימנע מהנגיפים החדשים להדביק תאים בריאים. הדרך לריפוי עוד ארוכה, אך אם יצליחו בעתיד למצוא תרופה שתעורר את כל הנגיפים הרדומים, המאגר בגוף הנשאים יושמד ולאחר מכן הם יהיו נקיים לחלוטין מנגיף ה-HIV.

המאמר המקורי:

Archin, N. M., Liberty, A. L., Kashuba, A. D., Choudhary, S. K., Kuruc, J. D., Crooks, A. M., Parker, D. C., Anderson, E. M., Kearney, M. F., Strain, M. C., Richman, D. D., Hudgens, M. G., Bosch, R. J., Coffin, J. M., Eron, J. J., Hazuda, D. J. & Margolis, D. M. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature 487, 482–485 (2012).

הכתבה המקורית התפרסמה במגזין גליליאו, אוקטובר 2012