וזהו סוף השיגדון

שִחזור גן קדום עשוי לעזור בריפוי מחלה "מודרנית"

נעם לויתן ויונת אשחר | גליליאו

שיגדון, קריקטורה משנת 1799. איור: James Gillray. מקור: Zeno.org.

שיגדון (גָאוּט, פּוֹדַגרה או צינית) הוא מחלה הידועה, שלא בצדק, כ"מחלת המלכים". המחלה קשורה להפרעה בחילוף החומרים, שגורמת לעודף חומצת שתן בדם (חומצה אוּרית). בדרך כלל חומצת השתן מופרשת על ידי הכליות בשתן, אך כשהכמות שלה גדולה מדי היא שוקעת כגבישים במפרקים בגוף. הגבישים מצטברים וגורמים לנפיחות, לאדמומיות ולכאבים קשים כל כך עד שהושוו לחבלי לידה.

בעבר האמינו כי "מחלת המלכים" פוגעת רק באנשים מפונקים עם עודף פנאי המשקיעים את כל זמנם בשתיית אלכוהול ובאכילה. אולם אף שנמצא קשר בין שיגדון לאלכוהול ולמזון עשיר בפּוּרִינים (קבוצה של נוקליאוטידים, מרכיבים של חומצות גרעין), כדוגמת אספרגוס, אפונה, איברים פנימיים, דגים ופטריות – הגורם העיקרי הוא גנטי ואבולוציוני: מבין היונקים רק קופי אדם, ובכללם האדם, עלולים לחלות בשיגדון. לכל שאר היונקים – ולמעשה לרוב האורגניזמים האחרים על פני כדור הארץ – יש אנזים מיוחד, הקרוי אוריקאז (Uricase), שמפרק את חומצת השתן בדם לחומרים אחרים שמופרשים בקלות. ואכן, רמת חומצת השתן בדמם של קופי האדם גדולה פי שלושה עד פי עשרה מאשר ביונקים אחרים.

כשבוחנים את הגנום של האדם ושל קופי האדם האחרים מוצאים את הגן שמקודד לאנזים אוריקאז, אך זהו גן פגום, שאינו מסוגל לייצר חלבון מתפקד. גנים פגומים אלו, המכונים פְּסֵאוּדוֹגנים, הם שרידים לתכונות קדומות ומצביעים על ההיסטוריה האבולוציונית של האורגניזם. גם הגן לויטמין C, למשל, פגום בפרימטים (פרט לקיפופים) ולכן אנו חייבים להשיג ויטמין זה ממקור חיצוני.

כיצד ייתכן כי אנזים נפוץ וחשוב כמו אוריקאז נעלם במהלך האבולוציה של קופי האדם?

כדי למצוא את התשובה אריק גוֹשֶה (Gaucher) מהמכון הטכנולוגי של ג'ורג'יה ועמיתיו השוו בין הרצף הגנטי של האנזים בבעלי חיים שונים החיים כיום, והסיקו מכך את המבנה של האנזימים של בעלי חיים קדומים. לאחר שהרצפים הקדומים היו בידיהם, שִחזרו החוקרים במעבדה גרסאות קדומות ונכחדות של האנזים – החל באנזים של האב הקדמון המשותף לכל היונקים (מלפני כ-90 מיליוני שנים) וכלה באנזים של האב הקדמון המשותף לכל קופי האדם (מלפני כ-20 מיליוני שנים) – ובדקו את יכולתם לפרק חומצת שתן.

גושה ועמיתיו גילו כי יכולת הפירוק של האנזים הקדום ביותר טובה יותר משל כל אנזים מאוחר יותר. במהלך הזמן הופיעו מוטציות שהפחיתו את פעילות האנזים, בייחוד בפרימטים, עד שבאב הקדמון המשותף לכל קופי האדם היה האנזים בעל פעילות כמעט אפסית. כלומר, כשנוצרה לבסוף המוטציה שהפכה את הגן לאוריקאז לפסאודוגן, היא פגעה בגן שגם כך כבר היה משולל פעילות כמעט לחלוטין.

מאגרי שומן

ירידה חדה זו בפעילות האנזים, והפיכתו לפסאודוגן, התרחשה במקביל להתקררות כדור הארץ ונסיגת יערות הגשם בתחילת תקופת המיוקֶן (לפני כ-20-15 מיליוני שנים). להשערת החוקרים, כפי שפורסם במאמר בכתב העת PNAS, המוטציה אפשרה לפרימטים הקדומים באסיה ובאירופה להתמודד עם המחסור בפירות, שנוצר בעקבות שינוי האקלים. חומצת שתן נוצרת בעקיפין כתוצאה מפירוק סוכר פירות ומעודדת ייצור וצבירת שומן. ירידה ביכולת פירוק והפרשת חומצת השתן אמנם מעלה את הסכנה להתפתחות מחלות שונות – כמו שיגדון, סוכרת ולחץ דם גבוה – אך מגדילה את מאגרי השומן הנוצרים בעקבות אכילת פירות, ולכן מעלה את הסיכוי לשרוד תקופות של קור ומחסור. החוקרים אף הדגימו כי תאי כבד של אדם שביטאו את הגִרסה העתיקה והיעילה של אוריקאז אמנם פירקו חומצת שתן ביעילות, אך כמעט שלא צברו והפיקו שומן מסוכר פירות. לעומת זאת, תאים שביטאו אוריקאז לא פעיל ייצרו וצברו כמות גדולה של שומן.

התגלית של גושה ועמיתיו מספקת אישוש ראשוני להשערה שהוצגה בשנת 1962 ומכונה "הגֶן החסכן". על פי השערה זו, מחלות העידן המודרני, כגון השמנת יתר וסוכרת, נובעות מגנים שסייעו לאבותינו הקדומים לצבור שומן ולשרוד בעתות רעב; אך כעת, בתקופה שבה יש במדינות רבות שפע מזון, הם מגדילים את הסיכון להשמנת יתר ולבעיות נוספות הפוגעות בבריאות האדם. המחקר הנוכחי תומך בהשערה, אף ש"הגן החסכן" שהתגלה בו הוא לא גן חדש אלא גן פגום, שהפסיק לפעול.

החוקרים סבורים כי הגן הקדום המשוחזר, שמקודד כאמור אוריקאז בעל פעילות גבוהה משל כל אוריקאז אחר, יוכל לשמש כטיפול למחלות "הגן החסכן", הנובעות מרמות גבוהות של חומצת שתן בדם. הם הדגימו בחולדות כי האנזים פעיל יותר ויציב יותר מטיפולים דומים המבוססים על אוריקאז מודרני, ולדעתם האנזים הקדום יפעל בצורה טובה יותר גם בבני אדם. כך, על ידי ידיעת ושחזור העבר האבולוציוני שלנו אפשר לגלות פתרונות חדשים לבעיות העתיד.

לקריאה נוספת

המאמר המקורי:

Kratzer, J. T., Lanaspa, M. A., Murphy, M. N. et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. PNAS 111, 3763-3768 (2014). doi: 10.1073/pnas.1320393111

נעם לויתן ויונת אשחר, "אבולוציה בלי שיניים", גליליאו 136

פסאודוגן שקם לתחייה: יונת אשחר, "גן עוף החול", הידען

הכתבה המקורית התפרסמה במגזין גליליאו גיליון 187, אפריל 2014